Estas cifras demuestran la necesidad de seguir avanzando en la estrategia terapéutica y ampliar los conocimientos existentes sobre esta enfermedad para poder así incrementar la esperanza de vida de los pacientes. Una de las vías de estudio es la comprensión de la historia evolutiva de las lesiones recurrentes para identificar los patrones espaciales y temporales de la progresión metastásica y exponer los determinantes genéticos y evolutivos de la resistencia terapéutica.

Precisamente en este campo se centra un nuevo artículo que el grupo de Filoxenómica del Centro de Investigaciones Biomédicas (Cinbio) acaba de publicar en la revista Cancer Letters en el que demuestran que la historia personalizada de las metástasis del cáncer colorrectal que sobreviven al tratamiento puede desvelarse a través de la secuenciación genómica de células individuales. El estudio está firmado por los investigadores del Cinbio y del Instituto de Investigación Sanitaria Galicia Sur David Posada, Joao M. Alves, Sonia Prado-López, Laura Tomás, Monica Valecha, Nuria Estévez-Gómez y Pilar Alvariño; junto a Dominik Geissel, Dominik Paul Modest, Igor M. Sauer, Johann Pratschke, Nathanael Raschzok, Christine Sers y Soulafa Mamlouk, de la Universitätsmedizin Berlin.

Un estudio de precisión que reconstruye la historia de un tumor

El catedrático David Posada explica que el objetivo de este estudio era reconstruir la historia del tumor de un paciente en concreto diagnosticado de cáncer de colon con metástasis en el hígado. “A través de la reconstrucción de casos concretos como este podemos conocer un poco más sobre cómo funciona un cáncer“, identificar de dónde vienen exactamente las metástasis, qué mutaciones genéticas llevan estas linajes mestastásicas y explicar su resistencia al tratamiento, etc. “Toda la información acumulada puede ayudarnos en el futuro a atajar otros casos a tiempo“. Así, estudios como este, recalca Posada, “son un paso más en un análisis personalizado con genomas de células individuales que nos permite sumar conocimiento y avanzar hacia una oncología de precisión“.

El caso concreto de este estudio es el de un paciente diagnosticado de cáncer colorrectal con metástasis en el hígado. Para reconstruir la evolución de la enfermedad, el equipo de investigadores contaba con varios datos de partida: en noviembre de 2008 fue sometido a una operación quirúrgica para eliminar el tumor primario y, un mes después, se realizó otra operación para eliminar una lesión metastásica en el hígado. Durante los dos años siguientes no aparecieron muestras de recaída, pero pasado este tiempo el cáncer reapareció y finalmente fue fatal para el paciente.

Este fue el punto de partida para el estudio realizado por los investigadores del Cinbio y de la Universitätsmedizin Berlin, cuyo objetivo era determinar el motivo por lo que reapareció el metástasis después de haber sido, en principio, reseccionada en las operaciones y tratada con quimioterapia. “Quisimos saber el origen de la metástasis, que podría deberse la que quedara una pequeña parte del tumor primario en el colon que siguiera emitiendo metástasis, o bien, podría ser consecuencia de que, cuando se realizó la operación, no se eliminó la totalidad del metástasis del hígado y reaparece in situ“.

La recaída, fruto de un único linaje metastásico

Para conocer el origen realizaron un estudio de 60 genomas de célula única, en concreto con 60 células, y pudieron determinar que la recaída se originó por la expansión de un único linaje metastásico que evolucionó lentamente en el hígado. Es decir, que no se trataba de una metástasis nueva, sino que era un mismo linaje que persistió de la metástasis original. Esto se produjo porque la resección del hígado no fue completa, “la población tumoral descendió muchísimo en tamaño pero no se erradicó del todo”, explica Posada, y un clon minoritario sobrevivió y “creemos que migró a otra zona permaneciendo latente” y controlado por la medicación durante dos años, hasta que “explotó, diversificándose y expandiéndose y generando de nuevo una metástasis que finalmente fue fatal”.

El análisis de este linaje metastásico permitió a los investigadores tratar de identificar “algunas mutaciones genéticas que fueron interesantes” para saber por qué el tumor resistió al tratamiento. No obstante, “no encontramos ninguna mutación de resistencia a la medicación, creemos que sencillamente fue por el azar, esta subpoblación celular pasó desapercibida quizás porque se movió“. Así, el estudio sugiere que los subclones de cáncer colorrectal metastásico pueden migrar localmente y eludir la resección, seguir evolucionando a pesar de las rondas de quimioterapia y volver a expandirse de forma explosiva.

Según añade el catedrático David Posada, “cuantos más casos individuales como este podamos conocer, mejor, porque aunque existen características comunes, cada cáncer tiene particularidades únicas de cada persona, de su contexto, del azar, del microambiente, de la presión del sistema inmune, etc. Ojalá todos los cánceres actuaran del mismo modo y fuera más sencillo hacerles frente, pero no es así”. Es por eso que el investigador del Cinbio destaca la importancia de este tipo de investigaciones que “nos permiten aprender, dar un paso más en un análisis de precisión con células individuales para entender cómo se desarrollan las recurrencias en cada paciente”.